Болезнь Паркинсона и иммунитет: почему патологические белки трудно обезвредить

Болезнь Паркинсона связана с накоплением патологического белка альфа-синуклеина (α‑syn) в нейронах и клетках мозга, что сопровождается хроническим воспалением центральной нервной системы [1,2]. По данным клинических рекомендаций Минздрава РФ, механизм прогрессирования включает нарушения удаления белковых агрегатов и активацию иммунных клеток мозга [1]. В этой статье я объясняю, почему иммунная система часто не справляется с такими белками, какие механизмы мешают их обезвреживанию и что это значит для пациента и исследования терапии.

Кратко: иммунитет при болезни Паркинсона вовлечён в процессы, но не всегда эффективен: патологический α‑syn устойчив к удалению, нарушены клеточные пути очистки, активируется хроническое воспаление и нарушается барьер между кровью и мозгом. Это ускоряет нейродегенерацию и является мишенью для новых исследований.

Как иммунитет обычно справляется с чужеродными и повреждёнными белками

Иммунная система использует несколько путей удаления повреждённых или агрегированных белков. В центральной нервной системе (ЦНС) основную роль играют микроглия (местные иммунные клетки), система аутофагии (внутриклеточная переработка) и протеасома (разрушение белков). Периферические иммунные клетки и компоненты комплемента также могут участвовать в распознавании и элиминации аномалий [2,4].

Кроме того, существует система «очищения» межклеточного пространства - глимфатическая система - через которую продукты обмена и белковые фракции удаляются из мозга в венозную и лимфатическую систему. Работоспособность этой системы снижается с возрастом, что увеличивает нагрузку на внутриклеточные механизмы у людей старше 60 лет [2].

Что делает альфа‑синуклеин «плохим» - свойства патологических белков

• Нативный α‑syn - растворимый белок в синапсах; при патологических изменениях он образует олигомеры и фибриллы, устойчивые к расщеплению [3].
• Посттрансляционные модификации (фосфорилирование, нитрозилирование) повышают устойчивость агрегатов и снижают их ферментативный распад [5].
• Агрегаты могут действовать как «заражающие» структуры - они служат матрицей для дальнейшего свертывания нормальных молекул α‑syn (похожий на прион механизм), что усложняет их удаление [6].

Почему иммунитет не может эффективно обезвредить патологические белки: ключевые механизмы

Ниже - основные причины, почему белки остаются и накапливаются в мозге при болезни Паркинсона.

1. Нарушение внутриклеточной очистки (аутофагия и протеасома).С возрастом и при определённых генетических вариантах снижается активность аутофагии и протеасомы. Это ведёт к накоплению агрегатов, потому что клетки не успевают переработать и удалить избыточный α‑syn [2,7].
2. Устойчивость агрегатов к деградации.Олигомеры и фибриллы α‑syn плохо «вкладываются» в ферментативные пути и защищены посттрансляционными модификациями. Это делает их мало доступными для разрушения лизосомами и протеазами [3,5].
3. Хроническая активация микроглии и самоподдерживающее воспаление.Микроглия распознаёт агрегаты и выделяет цитокины (вещества воспаления). Острая реакция полезна, но при постоянной стимуляции развивается хроническое нейровоспаление, которое повреждает нейроны и ухудшает функции очистки - круг замыкается [4,8].
4. Проницаемость гематоэнцефалического барьера (ГЭБ).При старении и воспалении ГЭБ становится более проницаемым. Периферические иммунные клетки проникают в мозг и могут либо помочь, либо усугубить воспаление, завися от сигнальной среды [9].
5. Генетические факторы и мутации, влияющие на очистку белков.Мутации в генах SNCA, LRRK2, GBA и других связаны с нарушениями обработки α‑syn и лизосомальной функцией. У носителей таких мутаций агрегация и последующее воспаление идут быстрее [10].
6. Взаимодействие с периферической иммунной системой.Сигналы из периферии (инфекции, хронические системные воспаления) усиливают микроглиальную активацию и меняют профиль иммунных ответов, снижая эффективность удаления агрегатов [9,11].

Источник таблицы: Обобщение рецензируемых исследований и клинических рекомендаций; методология - анализ публикаций и руководств (см. источники 1–8).

Последствия того, что иммунитет не справляется

Когда патологические белки не удаляются, это приводит к длительной активации воспаления, потере нейронов, особенно в субстанции нигра (черной субстанции), и развитию моторных и немоторных симптомов болезни Паркинсона [1,2]. Хроническое воспаление также ухудшает функции чистящих систем, усугубляя накопление белков и ускоряя прогрессирование болезни [4,8].

Что исследуют и какие подходы в разработке терапии

Исследования идут по нескольким направлениям:

• иммунотерапия - антитела против агрегированного α‑syn, которые должны маркировать агрегаты для удаления;
• стимуляция внутриклеточных путей очистки (аутoфагия, лизосомальная системa);
• модуляция микроглии - смещение ответа от провоспалительного к разрешающему;
• защита и восстановление гематоэнцефалического барьера и глимфатической функции.

Клинические испытания по иммунотерапии показывают ранние признаки безопасности и биомаркеров действия, но клинического доказанного эффекта в замедлении прогрессирования пока недостаточно - это вывод недавних обзорных статей и рекомендаций [12,13]. Вопрос о применении любых препаратов решается только с лечащим врачом.

Что можно сделать сейчас - практические советы и профилактика

Прямых способов «очистить» мозг от α‑syn у пациента в амбулаторных условиях нет. Тем не менее есть меры, которые косвенно поддерживают механизмы удаления и уменьшают риск ускоренного прогрессирования:

• поддерживать контроль хронических воспалительных состояний (сахарный диабет, ожирение, хронические инфекции) в соответствии с рекомендациями профильных специалистов [1];
• регулярная физическая активность - по данным мета‑анализов, она связана с замедлением моторного ухудшения у пациентов с ранней болезнью Паркинсона (конкретный план - у невролога/реабилитолога) [14];
• контроль сна и профилактика апноэ сна: качество сна влияет на глимфатическую перфузию и выведение метаболитов [2,15];
• включение в наблюдение у невролога и своевременные чек‑апы для оценки прогрессирования.

В своей практике я нередко сталкиваюсь с тем, что пациенты надеются на «чистящие» средства или биодобавки. Пока доказательная база для таких вмешательств ограничена, поэтому любые дополнительные методы стоит обсуждать с врачом.

Когда нужно обратиться к врачу

Обратиться к неврологу целесообразно при появлении следующих признаков: прогрессирующее снижение моторики (дрожание, замедленность движений), изменения походки, постоянная мышечная ригидность, выраженная дневная сонливость или нарушения сна. При наличии семейного анамнеза и ранних симптомов - тоже показана консультация и генетическое консультирование [1].

Источники

1. Клинические рекомендации Минздрава РФ по болезни Паркинсона (национальное руководство). - Минздрав России.
2. Kalia LV, Lang AE. Parkinson’s disease. Lancet. Обзор механизмов и клинических аспектов.
3. Spillantini MG et al. Discovery of alpha-synuclein in Lewy bodies. Классические исследования молекулярной патологии.
4. Hirsch EC, Hunot S. Neuroinflammation in Parkinson’s disease. Обзор роли микроглии и цитокинов.
5. Исследования посттрансляционных модификаций α‑syn и их влияние на агрегацию (обзорные статьи в Nature Reviews Neuroscience).
6. Работы по «прионоподобному» распространению α‑syn (Braak et al. и последующие исследования).
7. Исследования аутофагии и лизосомальной дисфункции в нейродегенерации (рецензии и экспериментальные работы).
8. Ревью по хроническому нейровоспалению и его последствиям при болезни Паркинсона.
9. Статьи по роли периферического воспаления и ГЭБ в нейродегенеративных заболеваниях.
10. Данные о генетических факторах (SNCA, LRRK2, GBA) и их влиянии на обработку белков.
11. Исследования связи системного воспаления и риска нейродегенерации (эпидемиологические обзоры).
12. Клинические исследования и обзоры по иммунотерапии против α‑syn (фазы I–II).
13. Обзорные статьи о перспективах модификации прогрессирования болезни Паркинсона.
14. Мета‑анализы по влиянию физической активности на исходы у пациентов с болезнью Паркинсона.
15. Работы о роли сна и глимфатической системы в выведении метаболитов мозга.

Статья носит исключительно информационный характер. Постановка диагноза и назначение лечения возможны только на очной консультации врача. При появлении описанных симптомов или для подбора индивидуального плана обследования вы можете записаться на онлайн-консультацию к профильному специалисту или обратиться в медицинское учреждение по месту жительства.

Автор статьи

Рашкова Елена Миленовна

Терапевты

Стаж 1 год

Отзывы пациентов: 41

Написать врачуПрофиль врача